生物医用材料的研究现状与发展趋势

 

  生物医用材料是一类用于诊断、治疗、修复或替换人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料,其应用不仅挽救了数以千万计危重病人的生命,而且降低了心血管病、癌症、创伤等重大疾病的死亡率,在提高患者生命质量和健康水平、降低医疗成本方面发挥了重要作用。

 

  伴随着临床的成功应用,生物医用材料及其制品产业已经形成,它不但是整个医疗器械产业的基础,而且是世界经济中最有生机的朝阳产业。随着社会经济的发展,生活水平的提高,以及人口老龄化、新技术的注入,生物医用材料产业以高于20%的年增长率持续增长,正在成长为世界经济的支柱性产业。发展生物医用材料科学与产业不仅是社会、经济发展的迫切需求,而且对国防事业以及国家安全也具有重要意义。正如美国21世纪陆军战略技术报告中指出的,生物技术如战场快速急救、止血、创伤、手术机器人等技术,是未来30年增强战斗力最有希望的技术。而生物医用材料,则是生物技术的重要组成部分。

 

  作为一个人口大国,我国对生物医用材料和制品有巨大的需求,市场年增长率已高达30%以上。多年来在国家相关科技计划支持下,我国生物医用材料的研究得到了快速发展,但与国际领先水平差距较大,占世界市场份额不到3%,生物医用高技术产品仍基本依靠进口,已成为导致我国医疗费用大幅度增加的重要原因之一。

 

  生物医用材料科学的显著特点是多学科交叉,包括材料学、化学(特别是高分子化学与物理学)、生物学、医学/临床医学、药学及工程学等10余个学科。因此,生物医用材料种类较多、应用范围广,是典型的小品种、多批量。故本文简要概述生物医用材料的研究及应用现状与发展趋势。

 

  生物医用材料的分类较多,可以从材料特性、使用范围等不同角度进行分类,本文从材料研究角度进行分类,主要包括高分子材料(含聚合物基复合材料)、金属、陶瓷(包括碳、陶瓷和玻璃)、天然材料(包括动植物材料)。

 

  一、高分子材料

 

  1.高分子材料种类

 

  由于人体绝大部分组织与器官都是由高分子化合物构成,因此高分子材料在生物医学上具有独特的功效和重要的作用,是临床上应用最广的一类生物材料。生物医用高分子材料包括天然、人工合成、聚合物基复合材料等。

 

  天然高分子材料有植物材料,如纤维素、藻酸钠、淀粉等;天然动物材料,如胶原、黏多糖(GAG)、肝素及透明质酸其他的天然材料,如所有生物的遗传物质脱氧核糖核酸(DNA)。天然高分子材料在临床上主要应用于内置的人工骨和关节、心脏、心脏瓣膜、食道、胆管、血管、尿道等组织和器官的修复或置换,外置的人工心肺机、肾、肝、脾、假肢、假齿、假眼等。

 

  为了改善材料综合性能,人工合成高分子材料作为主体材料,是目前应用最广泛的高分子材料。它包括疏水的、非吸水材料,如硅橡胶(SR)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚四氟乙烯(PTFE)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA);极性小的材料,如聚氯乙烯(PVC)、乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)和尼龙;也有吸水溶胀材料,如聚甲基丙酸羟乙酯(PHEMA),水可溶材料,如聚乙二醇(PEG或PEO)等。下面简要介绍一些临床常用材料。

 

  PMMA是一种疏水的线型链聚合物,在室温下是透明、无定型、玻璃状的材料,广泛应用于骨水泥、镜片〔甲基丙烯酸甲酯中的甲醚用羟乙酯基取代(甲基丙烯酸-2-羟乙酯,HEMA)可以制得一种亲水的聚合物)〕、口腔(树脂牙)等领域。

 

  聚丙烯酸主要应用于口腔的玻璃离子水门汀、聚丙烯酸也以共价交联的形式使用,作为粘胶粘合剂中的添加剂添加到黏膜药物输送的配方里。聚甲基丙烯酸也可少量加入到接触镜片聚合物的配方中以提高可湿性。

 

  PE是医学常用材料之一,除了作为医用包装材料外,高密度PE常用于导液管、导尿管;超高分子量的PE用于制作人工髋关节和其他一些假肢关节,具有很好的韧性和耐磨性,且能抵制脂类物质的吸附,在惰性气氛中辐照灭菌也可能生成一些共价交联键,具有一定增强作用。

 

  PP是全同立构的结晶聚合物,具有高硬度、优良的耐化学药品性和高的抗张强度。这种材料有优异的抗拉强度,可用于缝合线和疝气修复。

 

  PTFE与PE具有相同的结构,只是在PE重复单元上的4个氢被氟取代。这种材料非常疏水,润滑性能优良,可用做导尿管。微孔型的PTFE也可用于人造血管。

 

  聚二甲基硅氧烷(PDMS)或合成橡胶(SR)是极为通用的聚合物,但它们的应用由于机械强度较差常受到限制。它们的独特之处在于主链是硅氧烷而不是碳骨架。由于板料的玻璃化温度(Tg)值很低,所以聚硅氧烷对温度的敏感性比橡胶低得多。为了提高其机械性能,一般向SR加进二氧化硅填充物做增强剂,有时候用芳环修饰聚硅氧烷的骨架以提高其坚韧程度。SR具有优异的柔顺性和稳定性而将其用于各种假肢,如指关节、心脏瓣膜、乳房植入物,以及耳、下颚和鼻子的修复,它们也用于导管和导流管、起搏器的绝缘体。这一材料由于有很高的透氧性也已用于膜式人工肺,虽然最近多孔聚丙烯或聚砜在透氧膜方面用得更多。

 

  PET是使用量最大的聚合物生物材料之一。这类聚合物是聚酯,主要用于制作大口径编织、拉绒的或纺织的人工血管、韧带重建等。

 

  PEG可以和低溶解度的药物复合,也可以和具有免疫性的或者很不稳定的蛋白质药物形成复合物用于药物输送方面,它可以延长药物的循环时间并增加其稳定性;也用于PEG-磷脂复合物以提高含脂药物的稳定性和循环的时间。在这2种情况中,PEG都起到“掩蔽作用”,在药物循环体系中避免免疫系统识别,特别是在肝脏里。PEG固定在聚合物生物材料的表面使其成为“抗污染物”。

 

  PEG在聚合物表面常以高水合状态存在,这样的表面由于渗透或熵效应而呈现立体排斥性,这种现象说明含PEG的表面对蛋白质和细胞具有抵抗性。

 

  另外共聚物是重要的改性材料、增强性能的方式,比如聚氨酯是含有“硬段”和“软段”的嵌段共聚物,硬段的Tg值在室温以上,是玻璃态或半结晶态增强段,由二异氰酸酯和扩链剂组成。在聚氨酯中典型的软段是聚醚或聚酯二醇,其Tg值比室温低得多,这可以使聚氨酯具有良好的抗疲劳和血液相容性能。这类材料用于起搏器的绝缘体、导管、人造血管、心脏辅助气囊泵、人造心胞及伤口敷料。

 

  可生物降解的高分子材料,成为现在的发展热点与趋势,包括脂肪族聚酯(聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乙丙交酯、聚ε-己内酯等)、聚氨基酸(聚α-谷氨酸、聚赖氨酸、聚α-天门冬氨酸等)、聚碳酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等。这种材料主要应用于手术缝合线、骨折固定、体内临时支撑作用的器件、组织和器官的组织工程修复、药物缓释与控释的载体材料等。

 

  双酚A与光气聚合得到聚碳酸酯,是一种清澈、坚韧的材料,具有很高的抗冲击强度,适用于做眼镜片和防护镜片、氧合机的机体及心肺旁路机体。含大分子二醇的聚碳酸酯用来制造共聚物,如聚氨酯。聚碳酸酯链段可以使材料具有生物稳定性。另外Bis-GMA目前广泛应用于牙科充填修复材料。

 

  PLGA是一种无规共聚物,用于可吸收的手术缝合线、药物输送体系和整形外科的矫正器,如固定装置。PLGA的降解产物是内源性代谢的化合物(乳酸和乙醇酸),因此是无毒的。PLGA聚合反应经过乙交酯和丙交酯开环反应进行。在聚合物上酯键的存在可以使材料逐渐降解(再吸收)。其降解的速度可由聚乳酸和聚乙醇酸的比例进行控制。

 

  2.高分子材料的制造和加工

 

  聚合物材料使用前,必须进行物理的、热的处理或者机械加工,才能成为所需要的形状。加工开始时可以采用高分子质量的聚合物,这时可能需要在材料中加人添加剂以便于加工或有利于最终使用。添加剂包括抗氧剂、UV稳定剂、增强填充物、润滑剂、脱模剂和增塑剂。聚合物的终端产品也可以从单体或者低分子质量的预聚物开始制造。典型的实例是PMMA牙科或骨水泥,在身体内原位固化。聚合物可以制成薄片、薄膜、棒、管和纤维,也可以喷涂在别的基片上制得更为复杂的几何形状和泡沫塑料。

 

  材料使用前必须进行灭菌,包括蒸汽、干热、化学药品和辐照。聚合物用热或粒子辐照处理可能发生链断裂或生成交联而影响聚合物的性质。化学试剂,如环氧乙烷也有可能被材料吸附,然后释放到身体内。

 

  二、金属材料

 

  生物医用金属材料由于具有高的机械强度和抗疲劳性能,因此在临床上常用做承力植入材料,遍及硬组织、软组织、人工器官和外科辅助器材等各个方面。生物医用金属材料除了良好的力学性能及相关的物理性质外,优良的抗生理腐蚀性和生物相容性也是其必须具备的条件。医用金属材料应用中的主要问题是由于生理环境的腐蚀而造成的金属离子向周围组织扩散及植入材料自身性质的退变,前者可能导致毒副作用,后者常常导致植入的失败。

 

  无论在经济还是在临床应用上,普通植入材料和特定的金属植入体对生物材料都会带来巨大的影响。已经用于临床的医用金属材料主要有不锈钢、钴基合金和钛基合金等3大类。这类金属具有强度高、韧性好以及稳定性高的特点,此外还有形状记忆合金、贵金属以及纯金属钽、铌、锆等。

 

  随着生物金属材料的技术进步,不断涌现出新的发展趋势,比如粉末冶金、高熵合金、非晶合金、低模量钛合金等。

 

  1.医用不锈钢

 

  已有多种不锈钢材料被应用于制造金属植入体,比如目前常用的316L、317L医用不锈钢。为避免其在体内被腐蚀,这种钢中的碳含量不足0.030%(质量分数)。316L合金的组成成分主要为铁(60%~65%),重要的合金添加剂铬(Cr,17%~20%)和镍(12%~14%),还有其他少量成分,如氮、二氧化锰、钼、三氯化磷、硅和硫磺。依照ASTM的规定,316L合金应为单相的奥氏体(FCC),微观结构中没有铁酸盐(BCC)或碳化物相。另外,钢中不应含有杂质相。为了避免镍的毒性作用,研制除了高氮无镍不锈钢。

 

  2.钴合金

 

  钴合金主要是钴(Co)-Cr-钼(Mo)合金(ASTM F799)和多相(MP)合金MP35N(ASTMF562)。F75和F799合金的组成大致相同,都含有58%~70%的Co和26%~30%的Cr,两者的主要差异在于加工历程。另外2种合金(F90和F562),Co和Cr的含量都有所减少,F562中填入了镍,而F90中填入了钨。

 

  3. 钛合金

 

  商业纯钛(ASTM F67)和超低杂质(ELI)Ti-6AI-4V合金(ASTMF136)是2种最常用于植入生物材料的钛合金。F67中钛的含量是98.9%~99.6%。CP钛中的氧含量(及其他杂质元素,如碳、氮)对材料的屈服强度、拉伸强度、疲劳强度都会产生很大的影响。

 

  ASTM F67现今普遍用于齿科器材的是相对较纯的钛类植入体,其典型的微观结构是单一的α相(HCP)。这表明它经过了适度(30%)的冷加工且晶粒粒径处于10~150um之间(依加工过程而定)。按间隙式固溶体加强机理,纯钛和钛合金中的填隙元素(氧、碳、氮)使金属的强度得到提高,且氮元素对于提高材料强度的作用比碳元素和氧元素高近1倍。经冷加工的高纯钛材料比退火处理的相同材料的疲劳强度平均增加28%。ASIM F136 F136是1种α-β合金,它的微观结构由热加工和机械加工历程决定。另外目前正在发展的是低模量生物医用钛合金。这主要是采用生物安全元素〔如铌(Nb)、钽(Ta)、锆(Zr)、铁(Fe)、锡(Sn)等〕来替代铝(Al)、钒(V)等有害元素,从而制备出弹性模量低、强度高、耐蚀性好、耐磨性高的第3代医用钛合金。

 

  大块非晶合金具有不同于晶态合金的独特性质,比如高强度、高硬度、高耐磨耐蚀性、高疲劳抗力、低弹性模量等,有可能用于接骨板、螺钉、起搏器等方面。因此开展了大量的有关研究,其中尤以钛(Ti)基、锆(Zr)基、铁(Fe)基、镁(Mg)基、钙(Ca)基为主。

 

  高熵合金是另一类具有研究前途的新型金属材料,这是基于大块非晶合金具有超高玻璃化形成能力的合金。高熵合金一般是由5个以上的元素按照原子比或接近于等原子比合金化,其混合熵高于合金的熔化熵。五元合金相图中,在中间位置存在固溶体相区。高熵合金具有一些传统合金所无法比拟的优异性能,如高强度、高硬度、高耐磨耐蚀性、低弹性模量、良好的生物相容性等。另外通过添加不同的元素,比如银(Ag)、铜(Cu)等还可以具有抗菌性能。

 

  除了传统的机械加工方式外,目前粉末冶金技术在生物医用金属方面的研究与应用越来越多。相比传统机加工,粉末冶金具有近终成型、易于添加合金元素、可以制备复杂零部件等优势,尤其是随着激光3D打印技术的发展,个性化金属植入物将逐步在临床得以推广应用。生物医用粉末涵盖了上述的医用不锈钢、钛合金、钴基合金等。

 

  除了上述不可降解合金外,目前在大力研发可降解生物医用合金,研发新型的具有可控降解特性、良好生物相容性和力学性能的医用生物金属材料成为当前医学和生物材料的重要课题。目前主要包括镁、铁和钨等合金,研究报道最多的是镁合金。镁及其合金具有较高的比强度和比刚度,与自然骨相似的密度、弹性模量以及屈服强度,可以有效避免应力遮挡效应;同时具有可降解性以及良好的生物相容性,已经在血管支架和骨修复领域受到了大量的关注。

 

  三、陶瓷、玻璃材料

 

  陶瓷、玻璃及玻璃陶瓷包括一系列的无机/非金属复合物。在医疗工业中,这一类材料已经在眼镜、诊断仪器、化学器皿、温度计组织培养瓶以及内腔镜的光学纤维等行业中不可或缺。不溶性多孔玻璃在用作酶、抗体、抗原的载体时具有明显的优点,如可以抵抗微生物的侵袭、pH值的变化、有机溶剂及温度的改变等。作为修复材料,陶瓷也在齿科技术中得到了广泛的应用,如金属烤瓷牙冠、玻璃填充离子水门汀及氧化物(氧化锆、氧化铝)、玻璃陶瓷假牙等。另外,作为骨科植入材料也有一些应用,比如磷酸钙类骨水泥以及得到大量关注的羟基磷灰石陶瓷。

 

  1.氧化物陶瓷

 

  氧化物陶瓷是一类惰性材料,包括氧化锆、氧化铝等,主要应用于硬组织替换修复,如牙科的牙冠、牙根植入,骨科的关节头等。

 

  2.玻璃陶瓷

 

  玻璃陶瓷包括惰性的玻璃陶瓷、生活活性玻璃等。惰性的玻璃陶瓷多用于修复材料,主要是综合应用玻璃与陶瓷的复合性能,这类材料可以用铸造、机加工等方式。

 

  生物活性玻璃主要由二氧化硅(SiO2)、氧化钠(Na2O)、氧化钙(CaO)和五氧化二磷(P2O5)等基本组分组成的硅酸盐玻璃。生物活性玻璃的降解产物能够促进生长因子的生成,促进细胞的繁衍、增强成骨细胞的基因表达和骨组织的生长,是既能够与骨组织成键结合,又能与软组织相连接的人工生物材料。

 

  3.磷酸钙陶瓷

 

  理想情况下,希望植入材料在完成其作为新骨生长支架的任务后能慢慢地被人体吸收。磷酸钙陶瓷就具有这种特色,故成为研究热点。体内磷酸钙的降解或吸收是颗粒吞噬和酸性物质生成共同作用的结果。然而,当选择可吸收性生物材料作为植入体时,必须要注意,材料可吸收速率要和预期的骨组织再生速率相匹配。如果在某些部位,磷酸钙的溶解速率高于组织的再生速率,它就不宜用于骨缺损的修复。磷酸钙的溶解速率随着钙磷比的降低而增加,因此摩尔比(Ca/P)为1.5的磷酸三钙(TCP)比羟基磷灰石(HA)具有更快的吸收速率。20世纪80年代开始了磷酸钙骨水泥的研究,这种材料具有可原位成型和可注射的潜在优势。有多种磷酸钙复合物[如β-磷酸三钙(β-TCP)、氧化二异丙苯(DCP)]可以用于制备骨水泥但是最终产品一般为缺钙HA。

 

  4.复合材料

 

  “复合”指“由2种或者2种以上的不同组分组成”。大部分的复合材料的研究,是为了提供预期的理化性能,如强度、硬度、韧性和抗疲劳性能等。增强机理强烈依赖于增强材料的几何性能。目前用于生物医用复合材料的增强材料主要包括碳纤维、聚合物纤维、陶瓷和玻璃。根据用途的不同,增强物可为惰性材料,也可为可吸收降解材料。多数生物医用复合材料都以聚合物为基质,陶瓷增强后的基质材料可用于人工髋关节、骨折固定装置、人工关节轴承表面、人工牙和骨水泥等。

 

  生物医学材料研究的最终目的是用其能够代替或修复人体器官和组织,并实现其生理功能。由于生命现象是极其复杂的,是在几百万年的进化过程中适应生存需要的结果,生命具有一定的生长、再生和修复精确调控能力。这是目前所有人工器官和材料所无法实现的。因此,目前的生物医学材料与人们的真正期望和要求相差甚远,常常出现各种各样的问题。

 

  长期以来,人们一直希望致力于研究能够使损伤、病变组织或器官完美重现和再生的材料和装置。相信随着生物、新材料、化学、仿生学等技术等的发展,新型生物医用材料将得到快速发展。

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